诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。
你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。
一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。
今年，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。
1998年 ，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。
过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升。
虽然有 的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂 的过程，涉及到诸多的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物。
为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。
点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也 是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物 。
大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。
大自然的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。
一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来 。
诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。
他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」 的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：
反应必须是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强 的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应 的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔 ：筛选可用药物
夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物 。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。
三唑 是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去 的研发，生产三唑的过程中 ，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生 。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。
三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。
这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。
后来，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构 。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理。一个 是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
《了不起 的决心》 ：打开一扇感知中国 的窗******
作者：田维钢（中国传媒大学电视学院教授、博士生导师）；宋文植（中国传媒大学电视学院研究生）
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《光明日报》（ 2022年12月21日 15版）
